克唑替尼的合成方法

克唑替尼的结构中含有苯环､吡啶环和毗唑环这三个芳香环,苯环与吡啶环通过醚键连接,吡唑环与吡啶环直接相连,现有方法对克唑替尼的合成均是先用苯环片段与吡啶片段反应得到醚片段,再与吡唑片段经Suzuki偶联反应得到目标产物｡克唑替尼合成的难点是如何得到关键手性中间体(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇(3),根据手性中间体3的合成方法不同,可分为三类｡

1.1猪肝酯酶催化法

方法l(图2所示)是克唑替尼的最初合成方法，由Cui J．Jean等于2011年最先报道。此方法以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为起始原料，先用猪肝酯酶催化得到S型手性中间体3，再在偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦条件下与3-羟基-2-硝基吡啶反应得到R型手性中间体4，经还原、溴代、取代、Suzuki偶联等反应得到了克唑替尼，但此方法收率较低。

图2方法1的合成路线

1.2不对称合成法

合成方法3(图3所示)，以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为起始原料，用(S)-二苯基脯氨醇、三甲基氯硅烷和硼氢化钠体系不对称催化合成S型手性中间体3，该方法使用有机小分子催化法代替生物酶法，缩短了反应周期短，且原料廉价易得。

该方法合成中间体3的收率为98％，ee值为96％。

图3方法3的合成路线

1.3手性拆分法

合成方法5(图4所示)，采用Boc-L-脯氨酸将1-(2，6-二氯-3-氟代苯基)乙醇的消旋体拆分为S型醇和R型醇，将拆分副产物混合物水解，并用Boc-D-脯氨酸和偶氮二甲酸二异丙酯进行构型转换，再制得S型醇。该方法很好的将R型醇转换为了S型醇，提高了拆分收率。

图4方法5的合成路线