原料药,指任何旨在供生产一种药物(医疗用品)制剂,并作为其活性成分的物质或混合物。化学合成原料药则是通过化学合成工艺生产的原料药。
化学合成原料药生产工艺具有以下特征:
(1)生产原料大多具有易燃易爆、腐蚀、毒性等危险性;
(2)生产工艺大多为间歇操作的液-液、液-固两相反应;
(3)生产操作单元较为复杂,涉及反应、萃取、脱色、过滤、结晶、离心、干燥等。因此,在其合成工艺设计阶段就需对其工艺安全进行分析,以确保设计的工艺符合安全生产的要求。
1 HZAOP分析在原料药合成工艺设计阶段的应用步骤
HZAOP分析法是由一个包含不同专业的工作小组共同完成。通过整个小组的共同讨论(“头脑风暴”)来确定工艺系统潜在的危害。具体步骤:首先划分节点,由现场工程师解释该节点的工艺特点,然后运用引导词,得出对应的偏离正常工况的可信的假想事故情形,对于每种假想事故情形,小组成员共同讨论提出造成该情形的原因和潜在的后果(设想后果时假设现有的安全措施都失效时的最坏后果)。然后,找出已有的安全措施,并评估在这些安全措施下的风险水平,如果小组成员认为现有的安全措施还不足够,则提出必要的改进措施。从而将风险降低到风险矩阵所要求的水平,实现安全生产。
2 HAZOP分析法在原料药合成工艺中的案例分析
以某原料药合成过程的其中一步反应为例,首先在上一步反应浓缩物中加入甲醇和氢氧化钠,控制温度在45～55℃缓慢滴加双氧水,搅拌进行反应。
2.1 合成过程中的节点划分
根据原料药合成工艺流程具有间歇特性,按合成过程中的工艺流程划分节点。以上工艺划分为一个节点。
2.2 产生偏离与后果分析
采用HAZOP分析方法对工艺过程进行分析,可以确定引导词和工艺参数,引导词有“无、过大、过小、过高等”,主要参数有“流量、温度、压力、组分、混合、公用工程”。工艺参数“流量”与引导词组合产生的偏离包括反应釜夹套冷媒、反应釜氮气保护没有流量、双氧水滴加流量过大。工艺参数“温度”与引导词组合产生的偏离包括温度过高、过低;工艺参数“压力”与引导词组合产生的偏离包括压力过高、过低;工艺参数“组分”与引导词组合产生的偏离是指釜内氧气浓度过高;工艺参数“混合”与引导词组合产生的偏离是指双氧水与其他反应物不能充分混合。
该工艺产生偏离的原因主要有以下:
(1)双氧水滴加阀故障全开;
(2)反应釜夹套冷媒进出阀误关;
(3)反应釜放空管开关阀故障;
(4)操作失误;
(5)双氧水分解产生的氧气在釜内累积。
现有的安全措施如下:
(1)反应釜装有爆破片,并释放至应急罐内;
(2)反应釜设有温度指示、温度高、高高报警,与双氧水滴加调节阀及切断阀联锁;
(3)反应釜在滴加双氧水过程,与大气相通,并保持充氮气,排放至车间屋顶;
(4)双氧水滴加管道上设限流孔板;
(5)反应釜设有远传压力表,压力高、高高报警,与双氧水滴加阀及切断阀联锁。
分析小组认为现有的安全措施不够充分,提出建议措施如下:(1)反应釜放空管接至应急罐,并定期检查清洁;(2)反应釜增加一个温度计,设置温度高、高高报警,并与双氧水滴加阀及切断阀联锁;(3)对本反应进行热安全测试,评估冷却系统的效率及温度控制要求等;(4)反应釜放空管处安装在线氧含量分析仪,设置浓度高、高高报警;(5)编制检查清单式样的操作程序,操作人员在滴加双氧水之前,检查确认已经开启氮气保护阀,并记录;(6)编制搅拌故障、车间停电的应急反应计划,培训相关操作人员;(7)反应釜的自控系统的调节阀、切断阀设置安全状态模式:双氧水滴加调节阀、切断阀设置成故障关,放空阀设置为故障开;固体加料阀为故障关。
2.3 评估风险等级
这一步骤是HAZOP分析方法中最重要的部分。对偏离分析产生的所有可能结果的风险等级进行评估,然后对每个可能结果下的安全措施进行评估,将所有风险降低到过程可接受的水平。目前,评价方法一般是二维平面矩阵法。风险矩阵的横轴是工作条件发生的频率(P),纵轴是结果的严重性(S)。事件频率来源主要是文献数据库、行业经验、设备或仪器提供的数据,并采用美国化学工程师协会化学过程安全中心的A、B、C、D四个风险等级,其中A为严重风险,B为高风险,C为中等风险,D为可接受风险。经分析计算,DCS系统实际故障频率等级应为P3;失控响应频率风险等级为P4。反应釜失控压力低于设计压力,风险等级为S2。外部火灾与防护层结合的半定量分析表明,火灾风险等级为D。以上双氧水氧化工艺,在现有的安全措施基础上提出相应建议措施,其风险等级为D可接受风险。
