德拉沙星是新一代广谱氟喹诺酮抗菌素。本品与其他喹酮类抗菌剂相比,对革兰氏阳性菌更有效,特别是对其他喹诺酮类抗菌剂耐药的甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)。

德拉沙星化学名为:D-葡萄糖醇-1-脱氧-1-甲氨基-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁基)-4-氧代-3-喹啉羧酸,分子量为635.97,结构式如下:

德拉沙星(Delafloxacin)是由日本wakunaga制药公司和美国Melinta生物公司共同研究开发的最新一代喹诺酮药物。临床研究显示其可用于治疗急性细菌性皮肤感染以及皮肤结构感染。相比于其他喹诺酮类药物,德拉沙星的抗菌谱更广,抗菌效果更佳,尤其对革兰氏阳性菌抗菌性的增大,使其在未来抗菌药市场具有很强的竞争性,可以用于治疗多种疾病。

德拉沙星对大量的高耐药菌显示出了广泛的抗菌活性,它有可能作为多种严重感染的替代治疗药物,包括复杂性皮肤感染,医院获得性肺炎,心内膜炎以及其他重症感染性疾病。

2017年6月19日,FDA批准MELINTA THERAPEUTICS INC公司的新药德拉沙星上市,用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤组织感染(Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections)。

现有技术公开了以下德拉沙星的制备方法:

该路线为在后面引入了一步氯代,路线中NCS氯代可能会引起多个位点氯代而引入杂质,降低纯度。而且在后续步骤中增加了氨基保护及脱保护步骤,增加了反应步骤,降低了收率。

日本涌永制药公司的反应路线为文献(WO9711068):

该路线化合物W-4到化合物W-5的分子内缩合步骤反应温度高,产生较多杂质,化合物W-5酯键的水解及氨基的脱保护步骤需要高温回流,化合物6容易发生分子间酰胺化反应。经过路线优化改进,我们发明了一种德拉沙星原料药及其中间体的新型合成工艺方法。

技术实现要素:

针对上述问题,本发明提供了一种德拉沙星原料药及其中间体的新型合成工艺方法,本发明以3-氯-2,4,5-氟苯甲酸为起始原料,通过缩合反应后再与3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶进行取代,再在缚酸剂的作用下催化环合,再加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐,经过水解,精制得到中间体,再与葡甲胺成盐得到德拉沙星(delafloxacin)。该反应步骤少,反应条件温和,具有良好的应用前景。在制备工艺路线时,选用价格更低廉的原料,环境方面减少有毒,污染性大的原料,更加方便的后处理,降低反应体系的温度,节约能耗等,从而达到低能耗,高产率的绿色路线。